口服固體制劑生產設備工藝流程

1  設計一般原則
 口服固體制劑生產線的設計原則應根據用戶提供的URS，結合口服固體制劑的生產特征、批量大小以及用戶的生產習慣確定。一般來說，口服固體制劑各工序為間歇生產，需要通過半成品中間暫存來調節各工序之間的操作，按照銷售的需求來排定生產計劃。通?？梢园凑找韵路绞竭M行廠房設計：
1.1 按物料傳送方式
1.1.1 水平輸送
水平輸送即是物料在水平方向同層輸送，僅有設備垂直提升物料，局部垂直運輸，整體水平輸送。
1.1.2 垂直輸送
垂直輸送即是垂直方向層間輸送，輸送方式又可以分為管道輸送、層間提升機輸送。
實例一 運用層間提升裝置，將物料在同層粉碎、過篩、制粒、混合后進入中間站暫存，再進入另一層壓片（包衣）/膠囊填充、外包裝。這種形式適合于品種較多的間歇性生產方式。
實例二 利用原輔料運至四樓粉碎過篩，通過管道重力降至三樓制粒、混合，通過管道重力降至二樓壓片（包衣）/膠囊填充，再通過管道重力降至底樓內外包裝。但這種形式適合于單品種規模大的生產方式，但垂直傳輸管道徹底清潔較困難。
1.2 按品種規模
1.2.1 單品種生產
在同一時間段內只有一種物質的品種在生產線上生產。
1.2.2  多品種生產
在同一時間段內有兩個或兩個以上物質品種在生產線上生產。這種形式要重點解決不同物質、品種間交叉污染的問題。
2  功能區域設計
根據生產工藝流程和風險控制原則，通常將功能區域分為原輔料粉碎、稱重、配料間；制粒、整粒、混合間；壓片、包衣/膠囊填充間；中間站；器具清洗、存放間；潔具清洗、存放間；洗衣間等。下面簡要介紹各功能間設計原則：
2.1  原輔料粉碎、稱重、配料間
GMP規范（2010年版）第五十二條：制劑的原輔料稱量通常應當在專門設計的稱量室內進行。
 實例：稱量室通常屬產塵操作間，與外走廊均以前室作為保障措施，防止粉塵擴散。避免交叉污染并便于清潔，確保操作中粉塵不會影響環境、設備、操作人員，稱量工序粉塵的控制方式如圖2
 2.2 制粒、整粒、混合間
GMP規范（2010年版）第五十三條：產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔）
實例：高效濕法造粒機，沸騰干燥機，整粒機，真空卸系統等單機間隔式生產改進為全密閉管道化連續生產線，克服了傳統工藝高效濕法造粒機提升機上料、沸騰干燥機料鍋出料的產塵等缺陷，采用負壓出料及物料轉運桶與提升機相結合，完全滿足過篩、整粒、總混機上料工藝流程。提高功效，減小勞動強度，提高產品質量，減少二次污染。
2.3 壓片、包衣/膠囊填充間
 GMP規范（2010年版）第五十三條：產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔）
實例：通常在膠囊填充間設置除塵設備，利用真空吸塵原理連接至膠囊機產塵位置直接吸塵，極大程度避免粉塵在房間吹散。
 2.4 中間站
GMP規范（2010年版）第四十七條：生產區和貯存區應當有足夠的空間，確保有序地存放設備、物料、中間產品、待包裝產品和成品，避免不同產品或物料的混淆、交叉污染，避免生產或質量控制操作發生一樓或差錯。
中間站功能如同潔凈區內的庫房，需要設立專人管理，防止混淆差錯；中間站環境保存條件也應符合中間產品的要求，并有嚴格的溫濕度管理控制、記錄。
中間站的設計應考慮工藝過程銜接合理，重要的是進出中間站的路線與布局應順應工藝流程，不迂回、不往返、不交叉，更不能將物料儲放在操作間內，并使物料傳輸的距離最短。
實例：中間站的設置可分為分散式和集中式。
分散式
分散式是指在生產過程中各自設立顆粒中間站、素片中間站、包衣片中間站。其優點是各個獨立的中間站鄰近生產操作間，二者聯系較為方便，不易引起混藥，中小企業采用較多。其缺點是不便管理，不能達到車間有限面積的有效利用。
2.4.2  集中式
2.4.2.1  集中式是指生產過程中只設一個大中間站，專人負責，劃區管理。其優點是便于管理，能有效防止混淆和交叉污染，缺點是對管理者的要求較高，現多數企業采用此方式較多。
2.4.2.2  GMP規范（2010年版）下，中間站為了防止混淆一般采用下列方式:
2.4.2.2.1  采用門禁系統，授權專人管理；
2.4.2.2.2 為了防止交叉污染，中間站一般設置氣鎖裝置；
2.4.2.2.3 采用獨立空調系統，支持單獨區域24小時空調運行。
 2.5 器具清洗、存放間
GMP規范（2010年版）第八十四條：應當按照詳細規定的操作規程清潔生產設備。
生產設備清潔的操作規程應當規定具體而完整的清潔方法、清潔用設備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標識的方法、保護已清潔設備在使用前免受污染的方法、已清潔設備最長的保存時限、使用前檢查設備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現的、有效的方式對各類設備進行清潔。
如需拆裝設備，還應當規定設備拆裝的順序和方法；如需對設備消毒或滅菌，還應當規定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。必要時，還應當規定設備生產結束至清潔前所允許的最長間隔時限。
已清潔的生產設備應當在清潔、干燥的條件下存放。
實例：清洗對象有設備、容器、工器具，但一般設備進行在線清洗CIP方式清洗，可拆器具進入器具清洗間，先人工粗洗，再經過器具清洗機清洗，所有清洗程序需經過清洗驗證。為了避免經清洗的容器發生在污染，故要求清洗間的潔凈度與使用此容器的場地潔凈度相協調。與容器清洗相配套的要設置器具存放間，工器件也需要專用儲存柜存放。具體設計間圖5-圖7
2.6  潔具清洗、存放間
不同功能間，不同用途的潔具應分開存放；由于潔具間易產生潮濕空氣，一般采用50%送風，50%排風設置。需特別提出的是，一般情況下應單獨設立消毒劑配制間，位置距離潔具間較近。
2.7 洗衣間
GMP規范（2010年版）附錄1第二十六條：潔凈區所用工作服的清洗和處理方式應當確保其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區。應當按照相關操作規程進行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨設置。
實例：洗衣間單獨設置，不與器具清洗間等合并；不同功能區域的衣服應分開清洗，但可以共用洗衣機；洗衣間與更衣間之間污衣傳遞應不產生交叉污染；多條生產線或多潔凈度級別時，從提高效率考慮，可集中設置洗衣中心。
 圖8  潔凈區洗衣間設計示意圖
3 結語
        新版GMP的頒布首先強化了管理方面的要求，一是提高了對人員的要求，二是明確要求企業建立藥品質量管理體系，三是細化了對操作規程、生產記錄等文件管理的要求；其次提高了部分硬件要求，調整了無菌制劑生產環境的潔凈度要求，增加了對設備設施的要求，對廠房設施分生產區、倉儲區、質量控制區和輔助區分別提出設計和布局的要求，對設備的設計和安裝、維護和維修、使用、清潔及狀態標識、校準等幾個方面也都做出具體規定。這樣無論是新建企業設計廠房還是現有企業改造車間，都應當考慮廠房布局的合理性和設備設施的匹配性。